Nature：哈工大生命科学与技术学院黄志伟团队T蛋白质最新研究成果在《Nature》上在线发表

哈尔滨工业大学精神上生物学与技术艺术学院黄志伟的团队在《自然》(Nature)上的网站刊出了题为《人T线粒体蛋白质-共蛋白质蛋白质拼装的结构设计根基》(Structural basis of assembly of the human TCR-CD3 complex)的深入研究文章(Article)。该深入研究首次二阶了人T线粒体蛋白质-共蛋白质(TCR-CD3)蛋白质(包含全部8个蛋白质)的高分辨率冷冻电勾结构设计，通过对结构设计分析，揭示了TCR和CD3蛋白质在腹腔之外侧以及腹腔内标识、拼装失败能蛋白质的小分子前提，从而问了抗病毒领域关于T线粒体蛋白质结构设计的生物医学缺陷，而且对二阶T线粒体转化的小分子前提具有最重要的生物学意义，同时也为联合开发基于T线粒体蛋白质的抗病毒疗法提供不可或缺结构设计根基。黄志伟名誉教授介绍科研成果黄志伟科研的团队(左二为黄志伟名誉教授)T线粒体是爬行动物抗性抗病毒系统的不可或缺线粒体，在病毒感染、肝癌以及自体抗病毒肝癌里起着不可或缺依赖性。T线粒体抗病毒化学反应以之外由TCR首先标识蛋白呈递线粒体(APC)上为基础了蛋白肽的MHC蛋白质(pMHC)，然后TCR通过其为基础的共蛋白质(CD3)将蛋白波形传递到CD3的ζ蛋白质的单纯形内ITAM周边，进而启动T线粒体内级联抗病毒波形通路逃脱大肠杆菌感染线粒体或线粒体。大多数成熟T线粒体(约95%)的TCR由通过交联相连的α和β两条异半胱氨酸肽链合组，TCRα/β的如前所述区(Vα和Vβ)专责标识蛋白波形，TCRα/β与含有γ/ε、δ/ε’和ζ/ζ’六个蛋白质进行波形传递的共蛋白质CD3合组TCR-CD3蛋白质蛋白质，该蛋白质决定着T线粒体的发育不良、激活以及对大肠杆菌的抗病毒化学反应。在过去的二十年里，人们对TCR单纯形之外如前所述区如何标识各种蛋白进行了很深入的深入研究，但作为线粒体抗病毒生物医学缺陷之一的TCR-CD3蛋白质拼装以及波形转导的结构设计根基基本上确实。图一、TCR-CD3蛋白质的整体结构设计图本深入研究里首先对不同人的线粒体库进行筛选确定深入研究的能够TCR蛋白质，接着寻找到合适的化学交联剂用于纯化蛋白蛋白质样品，接着通过冷冻电勾二阶了第一个来源于人的TCRα/β-CD3蛋白质的3.7 ？的高分辨率结构设计(图一)。该TCR-CD3蛋白质结构设计包含完整的单纯形之外结构设计域(ECD)以及所有跨腹腔周边。该TCR-CD3蛋白质结构设计显示其由1：1：1：1的TCRα/β：CD3γ/ε：CD3δ/ε’：CD3ζ/ζ’八聚体蛋白质拼装成型，这与此前的生化深入研究结果一致。TCR-CD3蛋白质的单纯形之外周边由TCRα/β的瞬时区以及联接单纯形之外和腹腔内的联接肽为基础CD3的γ/ε和δ/ε’两个半胱氨酸模块拼装而成，TCR-CD3蛋白质单纯形之外周边的拼装在接近线粒体腹腔的之外侧成型类三次对称的结构设计，TCRβ蛋白质的瞬时区设在该三次对称结构设计的里心位置。CD3腹腔内大多由ζ/ζ’蛋白质的两个跨腹腔锥形和γ/ε以及δ/ε’蛋白质的跨腹腔锥形为基础成型桶状反式。TCR-CD3蛋白质腹腔内拼装由TCRα/β的两个跨腹腔锥形通过疏水和粒子依赖性插入CD3筒状跨腹腔结构设计里成型(图二)。所以，TCR-CD3各蛋白质近腹腔侧的联接肽以及腹腔内周边的强相互依赖性对整个蛋白质的拼装起着不可或缺依赖性。古怪的是，将该蛋白质结构设计与为基础有pMHC的TCRα/β单纯形之外的周边结构设计相对见到pMHC的为基础并无法引起TCRα/β结构设计的明显变化。图二、TCR-CD3蛋白质线粒体腹腔内拼装的细节图文章审稿人对该项深入研究给予了高度评价：“该深入研究工作代表了线粒体抗性抗病毒的小分子机理深入研究的一个最重要转折点。通过阐明第一个在腹腔上拼装的T线粒体蛋白质和其CD3共蛋白质的结构设计，极大地上升了我们对T线粒体标识蛋白化学反应的激活前提的了解。”(“The work represents a major milestone in the study of the molecular basis of cell-mediated， adaptive immune responses. By elucidating the first structure of the membrane assembly between a clonotypic T cell receptor and its CD3 co-receptor， this work greatly enhances our understanding of the “triggering” mechanism which allows T cells to recognize and respond to aberrant peptide antigens.”)附属中学精神上艺术学院博士生董德、硕士生林建铨以及里国人民大学博士生郑吕钦为该论文的并列第一所作。附属中学精神上艺术学院黄志伟名誉教授和里国人民大学高宁名誉教授为本深入研究论文的共同通讯系统所作。附属中学精神上艺术学院技术员张百灵、深入研究工作朱玉威等参与该深入研究的大多工作。附属中学精神上艺术学院电勾平台以及里国人民大学冷冻电勾平台提供拥护。本计划受到科研院所委、附属中学青年生物学家制作公司等基金的资助。专家点评象山名誉教授、里国科艺术学院学部委员施一公名誉教授也对该项深入研究给予高度评价：This is a remarkable achievement from an exceptionally talented investigator. This work， accomplised by Professor Zhiwei Huang from Harbin Institute of Technology， represents an important milestone in the quest to understand the molecular basis of cell-mediated adaptive immune response. This accomplishment also settles a fierce competition among many structural biology laboratories worldwide towards an age-old research project of fundamental biological importance.(T线粒体蛋白质蛋白质结构设计之谜长期以来是世上顶级生物学家们渴望解决的线粒体抗性抗病毒学的最重要生物学缺陷，附属中学黄志伟的团队对该蛋白质结构设计的二阶是了解线粒体抗性抗病毒前提的最重要转折点。)原始出处：De Dong， Lvqin Zheng， Jianquan Lin，et al. Structural basis of assembly of the human TCR–CD3 complex. Nature (2019).